在《银屑病：减肥和饮食调整改善病情》我们介绍了如何通过减肥和调整饮食改善银屑病，这一篇继续介绍生物制剂和几种营养素的作用。
回顾上一篇，我们简单介绍了树突细胞，免疫T细胞，巨噬细胞、皮肤的角质细胞等，共同参与炎症的级联反应（cascade）,导致细胞因子包括IL-17A、IL-23、IL-22、TNF-α等的大量分泌，这些细胞因子都参与到银屑病的病例机制。 那究竟为什么这些免疫细胞会“无缘无故”被唤起？ 其中一个理论，跟所有免疫系统有关疾病和炎症一样，银屑病很可能跟身体的氧化应激有关。
下图简化包括代谢性疾病、MAP激酶信号等导致的氧化应激跟银屑病的关系。MAP激酶细胞信号可以启动银屑病的炎症级联反应，而身体的氧化应激也是MAP激酶被唤起的诱因，当身体的氧化应激严重，自由基ROS/RNS导致皮肤炎症，产生大量的致炎症细胞因子，直接导致角质细胞的增殖和炎症的持续。[46]
临床上多年来都有采用外用药物，包括糖皮质醇和维生素D衍生物等治疗银屑病，而最新银屑病的治疗手段是通过生物制剂，包括上一代的TNF-α抑制剂（etanercept, infliximab, 和adalimumab）和新一代的IL-17A、IL-23、IL-22抑制剂等。
生物制剂治疗银屑病
近年应用生物制剂治疗银屑病有不错的突破，由于银屑病是免疫细胞跟皮肤角质细胞在不同的致炎症细胞因子影响下的炎症反应，生物制剂主要有几个治疗方向：1）抑制TNF-α, 2)抑制IL-17，和3）抑制IL-23。[1]
2020年发表的双盲对照组临床研究，[2] 使用过TNF-α抑制剂无效的银屑病患者，在使用IL-17A抑制剂，苏金单抗（300mg）72周后，77%患者的达到PASI 75的局部康复标准，证明该药比上一代的靶点在TNF-α生物制剂更为有效。 2020年挪威发表的研究论文，详细比较了IL-17，IL-23，和TNF抑制剂的生物制剂，结论也是IL-17和IL-23为靶点的生物制剂比TNF-α有效。[1]
2015年被美国FDA和2019年被中国药监局批准作为银屑病治疗的生物制剂苏金单抗（Secukinumab，商品名“可善挺”）为例，我们从2个大型的双盲对照组临床研究可以看到其效果。[3] 苏金单抗是IL-17A致炎症细胞因子的抑制剂。ERASURE临床试验的受试者样本是738名，而FIXTURE临床试验的样本是1306名银屑病患者，连续5周每周注射一次(150mg或300mg)，之后4周一次持续约一年，结果显示PASI 75，也就是银屑病改善75%的患者，在第12周ERASURE临床研究的受试者有81.6%（300mg）和71.6%（150mg）,而FIXTURE临床研究的受试者有77.1%（300mg）和67.0%（150mg），都显示治疗银屑病的效果显著。
该药在2019年也发表了对中国银屑病中度到重度患者的双盲对照组临床研究的结果，[4] 441名中国的银屑病患者参与试验，在接受苏金单抗治疗12周后97.7%（300mg）和82.3%（150mg）的患者改善银屑病75%（PASI 75指数），效果持续到治疗结束的52周后。
日本在2019年发表的双盲对照组临床研究，[5]跟踪了接受苏金单抗治疗（300mg）康复的银屑病患者3年，发现在3年内复发的比例不算高，PASI 90 (改善90%)和PASI 100 (100%改善)的患者在3年后分别为69.2%和53.8%。
除了苏金单抗之外，同样以IL-17A为靶点的生物制剂还有ixekizumab和Brodalumab，效果都不错。[6]
也有生物制剂的靶点是IL-23致炎症细胞因子，IL-23介导Th17细胞分泌IL-17致炎症细胞因子，所以抑制IL-23同样可以阻断银屑病的炎症级联反应。针对IL-23的生物制剂是risankizumab（商品名Skyrizi），在2019年被美国FDA批准作为治疗银屑病用药，双盲对照组临床研究发现，Skyrizi使72%-75%的银屑病患者达到PASI 90的局部康复，用药1年后56%-60%达到PASI 100,也就算是完全康复。 跟苏金单抗比较，Skyrizi只需要开始在4周内注射2次，之后3个月一次就可以了，频次更低，对患者造成的不便可以减少。[7]
生物制剂对银屑病患者带来希望，但价格较贵。 有研究统计过美国银屑病患者使用不同生物制剂达到基本效果（PASI 75<）的成本，[8] 因为不是一个疗程就一定可以达标，之后可能还得补几针，而且不同生物制剂要出效果的剂量和注射次数不一样，最低消费在6.2万美元以上，只能局部改善(PASI 75),如果要达到PASI 100,最低消费是23万美元。我国的生物制剂价格较低，苏金单抗大概3000元一针，一年15到30针就4.5万到9万人民币，之前评论区有反映此药进医保后价格降到1200一针。（数字只作为大概的参考，具体到医院咨询）
生物制剂的价格只是其中一个局限，由于IL-17A是人体对抗念珠菌的免疫反应的重要细胞因子，抑制IL-17的生物制剂的其中一个副作用是增加真菌念珠菌的感染风险，所以对于有IBD炎症性肠病的患者是不适应使用的。[6] 2020年发表的一项对使用IL-17A抑制剂的强直性脊柱炎患者和银屑病患者的研究发现，使用IL-17A生物制剂容易导致肠道炎症，1L-17A抑制剂改变肠道菌群，增加肠道中的念珠菌。[9] 其实银屑症患者跟炎症性肠病（IBD）的关联性很高，分析银屑症患者和IBD患者的菌群也发现有不少共通性。 [10] 对照组队列研究发现银屑病患者的肠道菌群失衡，菌群的多样性减少，个别菌种相对健康对照组显著较高。[11]
把这些连起来，我个人的猜想是：肠道的真菌过度生长，可能促使免疫系统增加分泌IL-17家族细胞因子作为对真菌感染的免疫反应，但IL-17同时导致皮肤的炎症反应，结果可能是银屑病的病症，所以抑制IL-17可以缓解银屑病病情，但也等于需要对念珠菌感染“投降”，如果真的是这样的话，处理肠道问题特别是肠道真菌过度生长，可能是治疗银屑病的其中一个治本路径。但上述纯属我的个人猜测，有待日后临床研究进一步的发现。
TNF-α、IL-17和IL-23都只是银屑病炎症中的信使（messengers），治疗银屑病的生物制剂虽然阻断了银屑病的炎症级联反应，但可能只是“杀死信使”（kill the messenger）的解决办法而已，因为并没有真正治疗引起银屑病的身体氧化应激问题，不排除银屑病还会复发，也不排除氧化应激的结果出现在银屑病之外的健康问题上，包括其他免疫系统有关的疾病。2012年一项大型队列研究，[12] 包括了2万5千多名银屑病患者样本，发现银屑病患者患上另外2种或以上的自免疫系统疾病的风险更高，风险增加90%。而同时患上乳糜泻的风险是正常人的2.2倍。
无论是否使用生物制剂，都需要从饮食等更根本的方法入手解决身体氧化应激问题。
鱼油
1988年在《柳叶刀》发表的一项双盲对照组临床研究，[13] 28名银屑病患者接受试验，干预组每天3g的欧米茄鱼油，对照组使用橄榄油，8周后有干预组的银屑病病情显著改善，包括痕痒较少，银屑病的皮肤面积减少等。
1990年的一项临床研究，[14]80名已经病情稳定的银屑病患者接受试验，当中34名同时患银屑病性关节炎（psoriatic arthritis），受试者连续8周每天补充1.1g的EPA+0.75g的DHA,结果在4周后反映银屑病病情的PASI指数从平均3.56降低到1.98,然后在试验8周后减低到1.24，7名患者完全康复，13名患者改善75%，大部分银屑病性关节炎患者表示关节疼痛减少。
1998年的一项双盲对照组临床研究，[15]83名银屑病患者接受试验，干预组连续14天每天通过输液补充4.2g的EPA+DHA,结果PASI指数减少11.2,一共16名干预组受试者（37%）的病情改善超过50%。
另一项类似的双盲对照组临床试验，[16] 20名银屑病患者连续10天每天通过输液补充4.2g的EPA+DHA，免疫细胞的中性粒细胞PAF因子在欧米茄3补充后显著减少，银屑病病情快速得到缓解。
一项15周的双盲对照组研究，[17] 鱼油配合紫外光灯治疗银屑病病，比对照组的橄榄油配合紫外光灯治疗效果更显著，研究认为考虑到鱼油的安全性，是最佳辅助治疗银屑病的手段。另一项对照组临床研究，[18] 干预组使用外用维生素D软膏（tacalcitol）加上欧米茄3鱼油，对照组只使用维生素D软膏，8周后2组受试者的银屑病病情都显著改善，但添加了鱼油的干预组改善更为显著。临床研究也显著使用EPA配合处方药（etretinate）比单独使用处方药对改善银屑病病情更有效。[19]
2019年的一项荟萃分析，[20] 包括了10个临床试验一共560名患者样本，发现欧米茄3可以显著降低PASI，降低平均1.58，也显著减少红疹和痕痒，剂量高的欧米茄3效果更为明显。2020年的一项系统性回顾，[21] 包括了18个临床研究一共927名患者样本，发现欧米茄3鱼油作为辅助治疗可以显著降低PASI指数平均3.92，但单独使用鱼油治疗效果并不明显。欧米茄3鱼油对改善银屑病病情的临床研究也有不少显示作用不显著。[22] 欧米茄3中，EPA对银屑病的作用明显，因为EPA有较强的缓解炎症的作用。[23]
不少临床研究证实欧米茄3鱼油可以改善银屑病病情，但也有临床研究发现效果不显著，学者认为可能跟EPA比例和整体鱼油食用剂量低有关系。[24] 鱼油是极为安全的营养素，可以改善多种身体的炎症有关疾病，就算研究证据没有达到一致，都值得尝试。
维生素D
活性维生素D(1,25(OH)2D)是免疫系统重要的调节介质，可以减少致炎症细胞因子包括TNF-a、IL-1、IL-6等。 树突细胞是银屑病发病机制的重要细胞，维生素D压制树突细胞的分化、成熟和减少抗原呈递。 维生素D也压抑免疫T细胞的增殖，减少致炎症细胞因子IL-17A,IL-22的产生。
关联性研究发现缺乏维生素D跟银屑病有较强的关联性，补充维生素D可能对缓解银屑病有帮助。[25] 2018年的对照组研究，[26] 分析了561名银屑病患者和340名对照组健康受试者，发现银屑病患者的维生素D水平（21.8ng/ml）比对照组（34.3ng/ml）显著较低，而且病龄长的患者的维生素D水平也更低。
1986年已经有开放标签临床研究发现维生素D可以改善银屑病。 [27] 连续6个月补充维生素D3的银屑病患者，76%显著改善病情。
1988年的临床研究，[28] 发现口服维生素D和外用维生素D软膏对改善银屑病都有帮助。 17名银屑病受试者，14名口服维生素D的受试者，当中10名显著改善，3名使用外用维生素D的受试者同样显著改善，而且6周后就见效果。
科英布拉疗法（Coimbra Protocol）是使用大剂量维生素D的治疗方法。2013年先导性临床试验，[29]对银屑病（9名）患者连续6个月每天使用35000IU的维生素D,治疗后银屑病受试者的维生素D水平从起始的平均14.9ng/ml提升到106.3ng/ml,结果全部9名银屑病受试者病情显著改善，检查受试者期间的肝功能，肾功能和血钙没有出现异常，尿液排出钙期间则在正常范围内有所增加。科英布拉疗法较受争议性，但该研究的确发现维生素D可以成功改善银屑病。
2019年泰国发病的一项双盲对照组临床研究，[30] 45名轻度银屑病患者（PASI<10）接受试验，干预组每2周口服一次60000IU的维生素D2,对照组只有安慰剂。受试者有26.7%缺乏维生素D（<20ng/ml），高于泰国缺乏维生素D的平均人群（5.7%接近）5倍。3个月后补充维生素D的干预组的PASI指数改善优于对照组，血清维生素D水平也提升了，而且血清维生素D水平跟PASI指数有反向关系。
紫外线治疗银屑病有一定效果，当中提升维生素D水平可能是其中的重要机制。临床研究使用紫外线治疗银屑病，同时发现银屑病患者在病情改善的同时血清维生素D水平也上升。[31] 但也有临床研究发现口服维生素D对改善银屑病没有显著帮助。[32] [33]
外用维生素衍生物（vitamin D analogues）药膏对缓解银屑病有一定效果。2017年的系统性回顾，比较了糖皮质醇和维生素D两种外用药，结论是两者的效果相当。[34] 但2012年的一项系统性分析，[35] 包括了51个临床试验，发现单独的维生素D外用药，治疗成功率只有4%-40%，但混合维生素D和糖皮质醇的外用药，治疗成功率可以高一倍，达到27%-53%。 但维生素D外用药比激素类药物更为安全，更适合作为长期使用。[36]
抗氧化物
文献回顾发现不同的抗氧化物的组合对缓解银屑病可能有帮助。[37] 但临床研究并没有发现哪一种抗氧化物对改善银屑病显著有效。
2009年的对照组临床研究，[38] 银屑病患者补充辅酶Q10（50mg泛醇）、维生素E(50mg)和硒可以改善患者的氧化应激,干预组的银屑病病情有轻微改善。
早年有先导性临床研究发现B12可以改善银屑病，[39] 通过注射B12的34名银屑病患者，11名康复，10名达到PASI 75局部康复。但另一项对照组临床研究，却发现B12没有帮助。[40] 类似的情况在硒中出现，没有确切临床证据证明硒可以改善银屑病。
2015年的临床研究，[41] 63名轻度银屑病患者（PASI<10）,干预组每天口服2g的姜黄素加外用糖皮质醇药膏，对照组只使用药膏，12周后姜黄素干预组显著改善，而且血清IL-22致炎症细胞因子显著下降。研究的结论是姜黄素可以作为辅助治疗银屑病。
2018年的对照组临床研究，[42]40名中度到重度头皮银屑病患者接受试验，干预组每天两次使用姜黄（turmeric tonic），9周试验过后干预组显著改善头皮银屑病病症。
2015一项临床试验，使用口服姜黄素作为辅助治疗，同样发现银屑病患者有显著的改善。[43]
2019年的文献回顾，[44] 分析了姜黄素对治疗不同皮肤有关疾病的文献，结论是姜黄素效果不错，便宜、安全和有效（low-cost, well-tolerated, effective），但需要克服生物利用率较低的难题。2019年的另一项对姜黄素和皮肤病的文献回顾的结论也是一致的。[45]
总结
减肥和饮食调整对改善银屑病有不错的效果，除此之外，我们从近年的研究也可以得出下面的结论：
1 生物制剂可以有效缓解银屑病，特别是针对IL-17和IL-23作为靶点的第二代生物制剂；
2 多种生物制剂证明是安全和副作用较少的治疗手段，有条件的银屑病患者可以选择使用；
3 但生物制剂除了治疗成本较高外，也容易造成真菌感染和因为小肠真菌过度生长导致的肠道炎症。
4 生物制剂从“中间介入”阻断炎症的级联反应，但没有解决氧化应激的源头问题，不太确定究竟生物制剂的效果可以维持多久，也不确定消除银屑病病症但不处理导致银屑病的氧化应激是否会出现其他的炎症有关疾病；
5 鱼油治疗银屑病的研究证据虽然并不一致，但鱼油的安全性和改善身体整体健康的特性，值得使用作为缓解银屑病的营养素；
6 维生素D在治疗银屑病的研究证据同样不一致，但经检查发现缺乏维生素D的，补充足够的维生素D，对改善健康都是有益的。缺乏维生素D的银屑病患者，值得尝试补充维生素D;
7 临床研究没有发现什么抗氧化物对改善银屑病有很明显的效果，当中姜黄素有一定的证据支持，但由于较低的生物利用率，限制了它的有效应用。
免责声明：
本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。
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