刘女士3年前出现不明原因关节肿痛，但当时并没有去医院诊治，逐渐发展为双手、双足、双腕多关节对称性肿痛，这才去风湿免疫科就医，被诊断为“类风湿关节炎”。在接受了一段时间的抗风湿治疗后，刘女士的关节症状得到了缓解，但却出现了恶心、呕吐、掉头发等不良反应。在查看药物说明书后，刘女士的丈夫似乎找到了原因，她服用的药物中有一种叫甲氨蝶呤，说明书上竟然写着抗肿瘤药物！

抗肿瘤药物能用于抗风湿治疗？和刘女士有同样疑惑的患者很多，一方面担心抗肿瘤药是否有抗风湿效果，另一方面担心甲氨蝶呤会不会损害身体。有些联想丰富的患者，则笃定类风湿和癌症一样可怕，不然怎么会用抗癌药？或者怀疑是不是医生开错了药、乱开药？本文就告诉大家这些问题的答案！

甲氨蝶呤常用于哪些疾病的治疗？

甲氨蝶呤（MTX）又称为氨甲蝶呤，属抗叶酸代谢产物，在20世纪40年代，甲氨蝶呤就已经用于儿童白血病的治疗，到了50年代又用于银屑病的治疗，之后就主要用于肿瘤的治疗。

甲氨蝶呤为何能用于治疗肿瘤呢？

甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，可以抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为有生理活性的四氢叶酸，而四氢叶酸则是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，从而使DNA的生物合成受到抑制。而恶性肿瘤是细胞不受控制的恶性增殖所致，甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶而降低四氢叶酸的形成，就可以抑制DNA的生物合成，让细胞不能进行扩增，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。

甲氨蝶呤为何又能用来抗风湿治疗？

甲氨蝶呤用于风湿病的治疗，是从上个世纪70年代开始的。

风湿病与肿瘤病其实有一个相同点，就是都存在异常的细胞增殖现象。以类风湿关节炎为主的风湿病（还包括系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等），淋巴细胞不受控制的增殖是发病的重要原因。对于风湿病，甲氨蝶呤在抑制二氢叶酸还原酶而降低四氢叶酸的形成并阻断DNA 的合成时，也能有效抑制滑膜细胞及免疫炎性细胞的增殖，这就实现了免疫抑制、抗炎、抗风湿的作用。

所以，甲氨蝶呤用于抗风湿不是医生用错了药，而是甲氨蝶呤真的可以抗风湿！时至今日，甲氨蝶呤在类风湿关节炎及其他风湿病的治疗中占有重要地位，具体原因请往下看。

为什么甲氨蝶呤是抗风湿的首选药？

有些患者对类风湿关节炎认知有误，认为类风湿关节炎就是关节痛，治疗类风湿关节炎就是止痛，只有关节不痛，病情也就没什么好担心的了，是这样吗？

当然不是。如果仅仅通过非甾体抗炎药、糖皮质激素乃至某些植物药制剂来消除关节肿痛，是不够的，因为目前的研究证明，关节肿痛和关节破坏由不同的信号通路在控制，也就是说，即便关节没有肿痛，但内部的滑膜炎症、滑膜增生、软骨破坏及骨侵蚀等病变还是可能在进行中，这就解释了，为何有些患者服药后关节明明不肿不痛，但没过多久关节畸形还是出现。

针对这种情况，我们还需抗风湿治疗！

抗风湿的药物（DMARDs）主要分为四类，分类及代表药物如下：

• 传统合成DMARDs（csDMARDs）——甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、来氟米特(LEF)、艾拉莫德(IGU)等。
• 靶向合成DMARDs（tsDMARDs）——JAK抑制剂（托法替布等）等。
• 生物原研DMARDs（boDMARDs）——肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等）、IL-6受体拮抗剂（托珠单抗等）、共刺激信号调节剂阿巴西普等。
• 生物类似药（bsDMARDs）——益赛普、安佰诺、强克等。

几种抗风湿药的特点和区别，赵医生后面专门写文章介绍，今天主要看甲氨蝶呤。在众多抗风湿药中，要问哪一种使用率最高，答案中一定少不了甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是目前国内外治疗类风湿关节炎的首选药物之一！

甲氨蝶呤为何能成为类风湿关节炎患者抗风湿的首选药？

答案体现在三个方面：

• 第一个方面是疗效，甲氨蝶呤有直接的抗炎作用，并具有很强的免疫抑制作用，口服吸收快，治疗类风湿关节炎疗效确切；
• 第二个方面是安全性，甲氨蝶呤小剂量使用很少引起严重的不良反应，长期使用安全性有一定保证；
• 第三个方面是经济性，甲氨蝶呤的价格十分便宜，长期用药给患者家庭带来的经济负担相对较小。

甲氨蝶呤的安全性如何？患者该如何正确用药？

甲氨蝶呤小剂量使用很少引起严重的不良反应，这句话里面有两个隐藏意思：①很少引起不良反应不等于没有不良反应；②如果不是小剂量，那就可能引起严重的不良反应。

先来看甲氨蝶呤有哪些不良反应！甲氨蝶呤的不良反应主要包括：

• 胃肠道反应——小剂量长期使用甲氨蝶呤者，约有50%几率发生胃肠道不良反应，如食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，大多数症状较轻且短暂，不需要改变或中断治疗。
• 骨髓抑制——甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎也可出现骨髓抑制，表现为白细胞和血小板降低，严重时可出现全血细胞水平降低。
• 肝毒性——甲氨蝶呤可导致血清转氨酶升高，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高，少数患者血清胆红素升高，损伤肝脏。
• 黏膜溃疡——如口腔溃疡，发生率较高，多数比较轻微，但随血药浓度的增加反应也会更明显。
• 其他——甲氨蝶呤还可导致脱发、肺炎、肾损害、皮疹、生殖功能减退、诱发感染等不良反应。

总体而言，小剂量应用甲氨蝶呤造成的不良反应是短暂、轻微的，而且大多在停药后可以逐渐恢复。重点要注意肝毒性，长期使用甲氨蝶呤，部分患者可出现中度的肝纤维化，对于既往有肝炎病史或酗酒者更容易发生肝损伤，不过肝硬化较少见。

使用甲氨蝶呤的方法一定要正确，主要体现在剂量和禁忌症上。

甲氨蝶呤在抗肿瘤和抗风湿上剂量差异非常大，相差5~10倍。在治疗类风湿关节炎时，甲氨蝶呤主要采用小剂量脉冲式给药，即每周一次，用药7.5mg~15mg，可一次口服，也可静脉注射或肌内注射，重点强调：不是每天服用。也有学者建议，从每周2.5~5mg开始，逐渐加量至每周15mg，最大剂量不能超过30mg！

要注意以下几个方面的事项：

• 停药反复——甲氨蝶呤通常用药4~6周内才起效，在慢作用抗风湿药中不算慢，但停药后反复快，一般在停药2周以内病情又会复发，因此建议在病情控制后应维持使用，目前认为可持续应用5~6年以上。
• 禁忌症——对严重肝肾损伤、酗酒或药物滥用、已有骨髓抑制、乙肝或丙肝病毒感染活动期的患者，应该尽量避免使用甲氨蝶呤。因为会增加自然流产率和胎儿先天畸形率，孕前或孕中的女性患者应避免使用甲氨蝶呤。
• 不良反应监测——长期服用甲氨蝶呤的患者，要定期监测血常规、肝肾功能等，初始用药时建议两周一次，稳定后则逐渐增长为1月、3月一次。如果口腔溃疡频繁发生，也要及时就医，以免出现严重的感染。
• 补充叶酸——叶酸（每日5mg）可减低甲氨蝶呤引起的口腔黏膜损害的发生率。
• 疗效不佳——在存在甲氨蝶呤禁忌或使用甲氨蝶呤效果不佳时，患者可考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶等其他抗风湿药。

总结

甲氨蝶呤既是抗肿瘤药，也是抗风湿药，患者不要出现“说明书恐慌”。甲氨蝶呤的安全性相对较好，但也不能不防，一方面要注意用药正确，尤其是剂量方面，另一方面要做好不良反应监测，定期复查，发现异常情况及时就医。另外，甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎效果好，但不是万能的，如果用药两个月以上效果还不好，要考虑更换药物，而且，在抗风湿的同时要坚持好止痛治疗、功能锻炼、饮食治疗等联合治疗，才能有效控制病情、远离畸形！