小儿脊髓性肌肉萎缩基因疗法在美上市，一针药物标价212.5万美元成史上最贵药。罕见病孤儿药的定价机制，挑战着脆弱的患者和医保系统。

文/记者 刘辛味 编辑/吉菁菁

新媒体编辑/房永珍

一个人的生命和健康到底有没有价格？

如果有的话，那么应该是多少呢？

一针212.5万美元

维洛这辈子也不能骑自行车了。

维洛（Velo）在法语中是自行车的意思，在上海从事自行车相关行业的父亲给小儿子起了这个名字，可他没想到，陪伴维洛的从自行车变成了轮椅。

▲这个全新的电动轮椅，是爸爸给维洛的新礼物。（图片来自澎湃新闻网）

维洛被发现患有SMA（脊髓性肌萎缩症），这种造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，至今没有完全治愈的方法，除了2岁以下的患儿。9个月龄时，Velo被确诊为SMA-I型。目前，他仍没有办法翻身、站立或行走。为了延缓肌肉能力退化，他每天会进行呼吸、拉筋、运动等康复锻炼。

▲Velo在家人的帮助下练习"仰卧起坐" （图片来源：南方Plus）

今年5月24日，一款新药为维洛一家带来了新的希望。美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个治疗脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物Zolgensma，患者一次性治疗费用高达212.5万美元（约1500万人民币），也让它刷新了价格记录，成为了世界 上最贵的药物。

▲售价高达212.5万美元的Zolgensma （图片来源：npr.org）

"常见"的罕见病

SMA（脊髓性肌萎缩症Spinal Muscular Atrophy ，缩写）是由于脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病。这些神经元控制着重要的骨骼肌运动，比如说话、行走，吞咽、呼吸等，当它们退化后会导致肌肉无力和萎缩。

2018年，国家卫生健康委员会等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录，SMA位列其中。

与此同时，它也是相对"常见"的罕见病，罕见在于新生儿患病率约为1/6000-1/10000，而"常见"在于人群中致病基因的携带率约为1/40-1/60。也就是说，一个50个人的班级里，就有可能有1个SMA携带者。维洛的父母都是携带者，恰好还是高中同学，相当于他们班里就有两位携带者。

▲SMN基因在5号染色体长臂上，这里结构十分复杂。（图片来源：NIH）

SMA最早在19世纪90年代被提出，100年后才发现了最主要的致病基因是位于5号染色体上（5q13.2）的"运动神经元存活基因（SMN）"，它有两个高度同源的拷贝SMN1和SMN2，通常人们拥有各两份SMN1和SMN2拷贝。一般SMA患者是由于两份拷贝SMN1基因都出现问题——缺失或突变，不能制造足够的"运动神经元存活蛋白（SMN蛋白）"，进而导致运动神经元出现严重问题，SMN2的拷贝数则会影响患病的严重程度。

▲只有一份SMN1基因起作用的是携带者，若父母均为携带者，他们的孩子有25%的可能患SMA。（图片来源：medgene.com.tw）

依据患者的发病时间及运动功能，临床上将SMA一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4个类型，病情严重程度逐渐减低。维洛属于I型，是SMA中最常见一种，约60%的患者属于这一类型。婴儿在6个月内发病（后来还加入了最严重属0型，在子宫内就能发现肌肉活动减少，出生后就出现呼吸困难），90%的患儿在2岁前由于呼吸衰竭死亡，因此SMA也被称之为婴幼儿的头号遗传病杀手。

Ⅱ型SMA也被称为中间型SMA，中等严重程度，发病一般集中在6到18个月；Ⅲ型也被称之为Kugelberg-Welander病，18个月后、18岁之前发病，会出现走路、跑步困难，预后良好。Ⅳ型最为温和，一般成年后发病，具有正常的平均寿命以及相对更好的生存质量。

里程碑：一针见效

随着呼吸系统系统疾病管理体系和支持疗法的完善，I型SMA平均存活时间有了显著提升。维洛已经4岁了，每天做着运动练习，需要用咳痰机清理肺部积痰，但他所用的治疗方式仍属于治标不治本。

"治本"的基因治疗（gene therapy）应运而生。早在上世纪70年代，科学家就提出给予单基因遗传病患者正确的基因或修复基因，能从原则上实现永久性治疗的理念。随着基因相关技术和基础医学研究的不断进步，上世纪90年代起临床上开始基因治疗试验。尽管最初出现过一系列喜忧参半的结果，但在今天，基因疗法已成为遗传性和后天性疾病治疗的重要方法。

▲去年，Science发表了综述文章表示，"基因治疗comes of age"（取"日渐成熟，时代来临"双关之意）（图片来源：Science）

将正确的基因通过载体导入细胞来替代出问题的基因是基因治疗的主要方式之一。这次被批准用于治疗2岁以下SMA患者的Zolgensma正是利用这种方式，用一种腺相关病毒（AAV9）做为衣壳，衣壳内编码病毒蛋白的基因组被去除，换成了治疗性转基因（transgene），也就是携带正常的SMN1基因再导入体内，使其表达SMN蛋白。

Zolgensma有一个最大的特点，就是单次静脉注射就能持续的产生SMN蛋白，可谓一针见效。强调静脉注射，是因为此前治疗神经系统疾病的基因疗法要通过开颅手术或者局部注射实现，而AAV9腺病毒可以成功穿越血脑屏障，直接进入中枢神经系统，给药方式十分便捷。这也是近年来载体病毒研究的最重要的成果之一。

另一方面，AAV9的基因组设计还利用了自身互补DNA技术（self-complementary），基因表达更迅速而且表达量更高。当患者拥有了正确的基因，持续表达SMN蛋白从而缓解病情，由此达到了一针见效的成果。

不过，由于AAV9病毒是从人体组织中分离出来的，如果自身带有相应抗体会影响效果，研究表明95%的患者不会因为体内对AAV9的抗体水平而无法接受这一基因疗法的治疗。Zolgensam的研发公司AveXis（2018年被制药巨头诺华以87亿美元收购，成为子公司）发布的治疗指南中对抗体数量做了要求，要在患者使用前进行抗体检测。

▲如今，AAV已经成为了基因治疗的首选载体。（ 来源：virology.wisc.edu）

在FDA发布的新闻中，FDA代理局长Ned Sharpless表示这次通过审批是"基因和细胞疗法在治疗多种疾病的转化能力方面的又一座里程碑"。

事实上，Zolgensma在2016年就获得了FDA指定的突破性疗法等优惠政策，进入了快速审批通道，而这也是因为在前期的试验中获得了极佳的效果。

在第一阶段的临床试验中，15位平均年龄6个月以下患有SMA I型的婴儿都在研究截至时长到了20个月龄，相比之下，在没有使用永久性呼吸辅助的数据中，只有8%的婴儿才能存活到相同年龄。15名婴儿中，有12名接受了高剂量治疗，其中11名实现了头部控制，9名可以翻身，还有11名可以独立坐下至少5秒，还有婴儿能够说话、行走……

▲近4岁的Malachi Anderson在不到半岁时被诊断SMA，之后加入了Zolgensma的临床试验，现在他到加入一个长达15年的长期随访研究中。（图片来源：nytimes）

很多结果都是前所未有的，在治疗后的2年随访研究中，参与者们全部存活，显示了治疗的良好的耐受性和安全性。2019年4月，诺华公布的一项3期临床试验结果显示能够显著延长I型患者的无事件生存期，运动能力得到了持续改善。迄今为止，只有两位参与者在试验中死亡，诺华公布第一位的调查结果显示死亡与治疗无关，第二位还在调查中。

虽说是一针见效，但AveXis发布的事实文件中明确表示，该药物并不能完全治愈SMA，也不会逆转之前已造成的损害。

即便如此，Zolgensam作为SMA首个基因疗法为患者带来了巨大的希望。

"便宜的"天价药

由于基因治疗等最新方法主要针对罕见病，所用的药物被称作孤儿药（orphan drug）。

为鼓励孤儿药的研发，美国政府推出了一系列优惠政策，包括自由定价权等。制药公司要在极少数人中取得收益以继续支持研发，基因治疗药物从诞生起就与"天价"划上了等号。

FDA批准的首个罕见病基因治疗Luxturna（治疗遗传性失明）就高达85万美元，可以说基因治疗的出现彻底颠覆了传统药物的定价策略。如此之高的价格也成为了基因治疗推广的阻碍，某些药物就因此而退市。Luxturna在欧洲销售发行也是诺华负责，通过欧盟审批后就遭遇了定价挑战，至今未公布欧洲售价。

Zolgensam必然也是同样的定价策略，诺华此前就做了一些未雨绸缪的工作，为大众打预防针。去年11月，他们向媒体公布，该药定价会达到400-500万美元。

"我们通过研究表明，400-500万美元范围内是具有成本效益的"，AveXis的总裁David Lennon表示。所谓药物的成本效益，简单来说就是花多少钱能获得回报。诺华独立的药物经济学家团队根据患者质量调整生命年（QALYs，是一种个体或群体水平健康状况的综合评价指标，其中对生命长度的益处进行调整以反映生活质量。基本上，一个QALY等于健康的一年生命）和药物总效益建立模型，最终给出定价为500万元美元之内性价比最高。

▲制药巨头诺华为了Zolgensam的生产扩大了生产基地，以对应"空前"的需求 （图片来源：Wall Street Journal）

在对药物定价有极大影响力的非营利组织临床与经济评论研究所（ICER）在今年4月给出报告显示，Zolgensma不应该超过150万美元，若按诺华的模型定价则不应该超过90万美元。巨大的差异主要在于两家机构对患者质量调整生命年的效益不同。

Zolgensma其实也有竞争对手——Spinraza(药物名Nusinersen)，它的定价不能比对手低太多。Zolgensam是第二款治疗SMA的药物，第一款则是2016年通过FDA审批，由领先的靶向治疗创新公司Ionis研发的Spinraza。它的基本原理是改变SMN2的mRNA剪切模式，使其产生正常的SMN蛋白，需要鞘内注射。

▲Spinraza是首个获准用于治疗SMA的药物，今年我国也通过了审批上市，尚未公布价格。（图片来源：Biogen）

所以对于业内来说，Zolgensma的高定价是有预期的。最终，在FDA通过审批的当天诺华宣布了定价为212.5万美元，或者5年内每年支付42.5万美元，成为了目前世界上最贵的药物。ICER也在当天更新了报告，结合最新的临床数据进行了病人情景分析重新计算，给出了最高210万美元的定价。两者几乎一致，证明了该机构对这款药物价格的肯定。ICER主席Steven D. Pearson说，"对于患者和整个医疗系统而言，诺华选择将其价格定位在更符合患者及其家庭的利益上，这是一个积极的结果。"

更重要的是，这一价格比它的竞争对手Spinraza更划算。Zolgensam只需要一剂就能完成治疗，且可分期付款。而Spinraza的每剂定价12.5万美元，按疗程第一年花费75万美元，之后每年仍需花费37.5万美元。以治疗十年为基准，Spinraza大约总共需要410万美元。而Zolgensam的定价策略就是达到目前治疗慢性SMA的价格一半，从这个意义上说，210万美元的Zolgensam的确相对“便宜”。而且，实际上，诺华给出的Zolgensam价格也正是一般遗传性罕见病10年所需费用（440万至570万）的50%，只不过因为是“一次性注射”而显得尤其昂贵。

当然，Zolgensam也不是完全胜过Spinraza，新老疗法各有千秋。诺西那生钠的优势在于适用从婴儿到成人的各类SMA患者，是目前的标准疗法。

费城儿童医院的神经学家John Brandsema表示，"学界不愿将使用Zolgensam和诺西那生钠的受试者直接比较，这两类患者在入选标准、治疗年龄、评估疗效的方法都不一样，如果要做比较必须要实际的数据，但我们还没有基因治疗方面的信息。"但他同时希望能有公开讨论，确保给出患者最正确的选择。

谁能为"天价药"埋单？

当Zolgensam成为目前为止单次治疗最贵的药物之时，新一轮的议论也随之而来。有人看到了新药带来的希望，认为不能以金钱来衡量生命；另一些人认为药物定价过高："这是以生命为要挟，向父母索要赎金"。

无论对谁来说，200万美元都是一个天文数字，但是诺华还表示这个划算的价格会成为来基因治疗新的基准。据FDA预测，到2025年每年将会有10~20种基因或细胞疗法进入市场，可想而知这将会给患者和医保系统带来巨大的压力，Zolgensma最贵药物的记录也很快被打破。

美国投行艾弗考尔（Evercore ISI）的分析师称，如果这样的高价持续下去，随着越来越多的患者接受治疗，不久之后保险系统就会崩溃，医疗系统的成本将难以承受。

当天价药物铺天盖地而来，美国政府、保险公司和制药公司以及患者，都不得不一起来面对成本与收益的问题，可现在仍没有更好解决方案。凯特琳癌症中心的卫生政策专家Peter Bach说，"我们已经慢慢感受到了药价上涨的影响，但就像温水煮青蛙。"

AveXis总裁Dave Lennon表示，像Zolgensam这样在科研创新体系下诞生的药物，它的解决方案也要具有创新性，以满足患者和支付者的多种需求。诺华CEO Vas Narasimhan还呼吁建立新的经济模型来确定"治愈"代表的确切价值，以此来改变美国的药物支付系统。

目前诺华正在与保险公司合作，提供支持计划，尽可能的让患者和医保公司利益统一。诺华提供的5年支付方案中包括治疗失败相关的退款条目。这种看似很普通的方式，对美国人来说，这确实是个非常手段，因为他们的医保系统中还没有针对慢性病一次性治疗相关的内容。

对于患者、医生和保险公司更实际的问题是，他们要进行快速决策，因为很多遗传性罕见病治疗的最佳时机就是在生命的最初几周。

▲讲述另一种"天价药"的电影《我不是药神》，曾感动了很多人，也反映了很多问题 （图片来源：douban）

尚无进入中国意向

在中国，面对Zolgensma这样的天价药，我们该如何应对？

目前成功通过FDA审查认可的Zolgensma疗法只针对2岁以下婴儿。而据制药方表示："目前Ⅱ型的临床还在进行中，也仅仅针对10岁以下的患者"。通过FDA的申请后，接下来，诺华会申请欧盟和日本的药物审核。但目前 "Zolgensma还没有进入中国的意向"。

除此之外，仅价格一条，Zolgensma已经把绝大部分患者关在门外。

上海交通大学医学院附属新华医院临床遗传中心季星医生在接受《医学界》采访时表示，"从我个人、一个经常接触SMA孩子的医生角度来说，我希望它能通过某种形式被纳入医保，或者至少提供更现实的可及性。因为对于这部分患者，用药意味着生存，没有药物就意味着死亡。无论是Zolgensma还是Spinraza，对于患者来说都是'基本药物'。"

参考资料：

1.国际罕见病日，三个小故事带你走进脊髓性肌萎缩症患儿的日常.南方Plus

2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease

3.https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-receives-fda-approval-zolgensma-first-and-only-gene-therapy-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-sma

4.https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/05/24/725404168/at-2-125-million-new-gene-therapy-is-the-most-expensive-drug-ever

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11.https://smanewstoday.com/avxs-101-avexis

12.https://smanewstoday.com/2019/06/03/zolgensma-has-potential-change-whole-landscape-sma-experts-say/

13.https://www.fiercepharma.com/pharma/infant-s-death-eu-zolgensma-trial-launches-novartis-internal-probe

14.https://www.fiercepharma.com/manufacturing/novartis-ready-to-meet-even-unprecedented-demand-for-zolgensma

15.https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-data-reinforce-effectiveness-zolgensma-treating-spinal-muscular-atrophy-sma-type-1

16.https://www.reuters.com/article/us-novartis-genetherapy-death/second-death-in-novartis-gene-therapy-trials-under-investigation-idUSKCN1RW005

17.https://icer-review.org/announcements/icer_comment_on_zolgensma_approval/

18.https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-ceo-narasimhan-preps-zolgensma-launch-call-for-new-drug-payment-model

19.一针1469万！目前世界上最贵的药上市了.医学界2019.5.29

出品：科普中央厨房

监制：北京科技报 | 科学加客户端

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